13 июля 1645 года русским царем стал старший сын Михаила Федоровича царевич Алексей. Алексей Михайлович (1645-1676) был одним из самых образованных людей своего времени. Он сам писал и редактировал многие указы и первым из русских царей стал собственноручно их подписывать. Алексей Михайлович составил "Уложение сокольничья пути", пробовал писать воспоминания о польской войне. Кроткий и религиозный, Алексей Михайлович был чрезвычайно любим в народе, за что и получил прозвище "Тишайший". В первые годы царствования Алексей Михайлович принимал мало участия в государственных делах. Государством управляли воспитатель царя боярин Б.И. Морозов и тесть царя И.Д. Милославский. Политика Морозова, направленная на усиление финансового гнета, а также беззакония и злоупотребления Милославского вызвали возмущение в народе. В июне 1648 года в Москве вспыхнуло восстание. В результате Б.И. Морозов был отстранен от государственных дел и сослан в Кирилло-Белозерский монастырь. Вслед за московским вспыхнули восстания в южнорусских городах и в Сибири; а в 1650 году произошли волнения в Новгороде и Пскове. В 1649 году Алексей Михайлович сам принялся за управление государством. По его личному указанию был составлен свод законов – Соборное Уложение (1649 год), которое удовлетворило основные требования верхушки посада и дворян. Нуждаясь в надежном советнике, царь приблизил к себе патриарха Никона. Он оказывал Никону доверие и поручал управление государством на время своего отсутствия в столице. Церковные реформы, проведенные Никоном, явились причиной возникновения в стране религиозного течения, последователи которого не признавали официальную церковь. Впоследствии их стали называть раскольниками. Растущее вмешательство Никона во внутреннюю и внешнюю политику государства под тезисом "священство выше царства" привело к разрыву царя с патриархом. Стремясь упорядочить систему Приказов и ограничить влияние боярской аристократии на государственные дела, царь создал специальный Приказ "Великого государя тайных дел". По словам современника, "устроен тот приказ при нынешнем царе для того, чтобы его царская мысль и дела исполнялись по его хотению, а бояре и думные люди ни о чем не ведали". Алексей Михайлович поощрял развитие промышленности, поддерживал отечественное купечество, защищал его от конкуренции иностранных торговцев. С этой целью были приняты Таможенный и Новоторговый уставы, способствовавшие развитию внутренней и внешней торговли. Самым значительным достижением внешней политики того времени явилось воссоединение Украины с Россией, провозглашенное 8 января 1654 года гетманом Украины Богданом Хмельницким на Переяславской Раде. Однако это событие стало причиной еще одной русско-польской войны, продолжавшейся 13 лет, до 1667 года, и закончившейся Андрусовским перемирием. В царствование Алексея Михайловича Московское государство расширило свои пределы не только на юго-запад (получив левобережную Украину и Белорусские земли), но и далеко на восток и на юг. Цари Кахетии и Имеретии, теснимые турками и персами, просили о московском подданстве. В западной Сибири казаки победили потомков хана Кучума. Русскими землепроходцами была открыта восточная Сибирь. В годы правления Алексея Михайловича в России предпринимались попытки строительства первых военных кораблей, началось формирование постоянной армии "нового строя", состоявшей из добровольцев и заложившей основу будущей системы рекрутских наборов. При Алексее Михайловиче были жестоко подавлены народные восстания в Москве – Соляной бунт (1648 год) и Медный бунт (1662 год) – и крестьянская война 1670-1671 годов под предводительством С.Т. Разина.
Алексей Михайлович скончался 30 января 1676 года в возрасте 47 лет. Он похоронен в Архангельском соборе Кремля.