Василий Иоаннович (1505-1533) был сыном Иоанна Васильевича и Софьи Палеолог. С 15 лет отец привлекал его к государственным делам. Но так как наследником Василия никто не объявлял, он решил выехать за рубеж, ограбив при этом великокняжескую казну. Его отец, Иоанн Васильевич, узнав об этом, приказал посадить Василия в темницу, и наследником был объявлен Дмитрий Внук, сын князя Иоанна Иоанновича (сына царя Иоанна III от первого брака). В результате заговора, составленного Софьей Палеолог, Василий был освобожден и провозглашен наследником, а Дмитрий Внук был посажен под арест. После смерти отца Василий Иоаннович наследовал великокняжеский престол.  Не желая иметь соперника, он оставил племянника своего, Дмитрия Иоанновича, в тюрьме, где тот и умер в1509 году.  Василий Иоаннович продолжал политику отца и деда по созданию единого централизованного государства. В 1510 году была ликвидирована самостоятельность Пскова, в 1522 году – Рязанское и Новгород-Северское княжества были присоединены к Великому княжеству. В ходе русско-литовской войны (1512-1522 годы) был взят Смоленск (1514 год), более 110 лет находившийся под властью Литвы. В память о возвращении Смоленска в 1524 году в Москве был основан Новодевичий монастырь. В годы правления Василия начались набеги крымских татар на Русское государство. В 1521 году объединенные силы крымских и казанских татар совершили поход на Москву. Не встретив достойного отпора, татары разорили Подмосковье и получили дань. Василий Иоаннович активно поддерживал Иосифа Волоцкого, обосновавшего "божественное происхождение великокняжеской власти".  Неудачной была личная жизнь Василия Иоанновича. В 1505 году он женился на дочери боярина Сабурова Соломонии. Они прожили более 20 лет, но детей у них не было. В ноябре 1525 года, по приказу Василия Иоанновича, Соломония Сабурова была насильно пострижена в монахини. Великий князь женился на княжне Елене, дочери Василия Львовича Глинского. Только спустя четыре года Елена Глинская родила сына, а в 1532 году – второго.

   Василий Иоаннович умер в ночь с 3 на 4 декабря 1533 года. Его похоронили в Архангельском соборе Московского Кремля.